Que é o Dinucleotide de adenina de nicotinamida (NAD+)?

NAD+ é uma coenzima essencial exigida para a vida e funções celulares. As enzimas são os catalizadores que tornam reações bioquímicas possíveis. As coenzima são as moléculas do ‘ajudante’ que as enzimas precisam a fim funcionar.

Que NAD+ faz?

NAD+ é a molécula a mais abundante no corpo além da água, e sem ela, um organismo morreria. NAD+ é usado por muitas proteínas durante todo o corpo, tal como os sirtuins, que o reparo danificou o ADN. É igualmente importante para as mitocôndria, que são as centrais elétricas da pilha e geram a energia química que nossos corpos usam.

NAD+ funciona como uma coenzima nas mitocôndria

NAD+ joga um papel especialmente ativo em processos metabólicos, tais como a glicólise, o ciclo do TCA (AKA ciclo de Krebs ou ciclo ácido cítrico), e a corrente de transporte do elétron, que ocorre em nossas mitocôndria e é como nós obtemos a energia celular.

Em seu papel como uma ligante, em ligamentos de NAD+ às enzimas e em elétrons de transferências entre moléculas. Os elétrons são a base atômica para a energia celular e transferindo os de uma molécula ao seguinte, NAD+ atua através de um mecanismo celular similar a recarregar uma bateria. Uma bateria é esgotada quando os elétrons são gastados para fornecer a energia. Aqueles elétrons não podem retornar a seu ponto de partida sem um impulso. Nas pilhas, NAD+ serve como esse impulsionador. Desta maneira, NAD+ pode diminuir ou aumentar a atividade de enzima, a expressão genética, e a sinalização da pilha.

Ajudas de NAD+ para controlar dano do ADN

Enquanto os organismos crescem mais velhos, aumentam dano do ADN devido aos fatores ambientais tais como a radiação, a poluição, e a replicação imprecisa do ADN. De acordo com a teoria de envelhecimento atual, a acumulação de dano do ADN é a causa principal do envelhecimento. Quase todas as pilhas contêm ‘a maquinaria molecular’ para reparar este dano. Esta maquinaria consome NAD+ e moléculas da energia. Consequentemente, dano excessivo do ADN pode drenar recursos celulares valiosos.

Uma proteína importante do reparo do ADN, PARP (polimerase poli (do ADP-ribose)), depende de NAD+ para funcionar. Uns indivíduos mais velhos experimentam níveis diminuídos de NAD+. A acumulação de dano do ADN em consequência do processo de envelhecimento normal conduz a PARP aumentado, que causa a concentração diminuída de NAD+. Esta prostração é agravada por todo o dano mais adicional do ADN nas mitocôndria.

PARP1 é ‘intermediário’ do reparo do ADN

O diagrama esquemático de como PARP1 ajuda o reparo danificou o ADN

Como NAD+ afeta a atividade de Sirtuins (os genes da longevidade)?

Os sirtuins recentemente descobertos, igualmente conhecidos como o “guardião dos genes,” jogam um papel vital em manter a saúde celular. Sirtuins é uma família das enzimas, participando em respostas do esforço e no reparo celulares de dano. São envolvidos igualmente na secreção da insulina, e nas normas sanitárias de envelhecimento do processo e as envelhecimento-relacionadas, tais como doenças e o diabetes neurodegenerative. A ativação dos sirtuins exige NAD+.

Como David Sinclair, um geneticista de Harvard e o pesquisador do NAD dizem que nós perdemos NAD+ como nós envelhecemos “e a diminuição resultante na atividade do sirtuin, somos provavelmente uma razão principal que nossos corpos desenvolvem doenças quando nós somos velhos mas não quando nós somos novos.” Acredita que aumentando níveis de NAD+ naturalmente quando envelhecer puder retardar ou inverter determinados processos de envelhecimento.

Por que devemos nós se importar com NAD+

Desde que a descoberta de NAD+ em 1906, a molécula esteve no radar dos cientistas para sua abundância no corpo e seu papel crucial nos caminhos moleculars que mantêm nosso corredor do corpo. Nos estudos animais, levantar níveis de NAD+ no corpo mostrou resultados de promessa em campos da pesquisa como o metabolics e doença relativa à idade e mostrou mesmo algumas propriedades antienvelhecimento. Doenças relativas à idade tais como o diabetes, doenças cardiovasculares, neurodegeneration e diminuições gerais no sistema imunitário.

Pode NMN ajudar a lutar COVID-19

Porque COVID-19 varreu as cidades com pneumonia-como a doença, contaminando milhões de povos no mundo inteiro, os cientistas estão na caça para uma cura segura e eficaz. O Gerontologist, os cientistas que estudam a biologia do envelhecimento, acredita que terapêutica que o envelhecimento do alvo pode fornecer um ângulo novo para abordar a pandemia.

As estatísticas mostraram que COVID-19 contamina desproporcionalmente uns adultos mais velhos. Aproximadamente 13,4 por cento dos pacientes 80 ou mais velho morrem de COVID-19, comparado a 1,25 por cento e a 0,06 por cento daqueles em seus 50s e 20s. Um estudo recente da universidade de Oxford que analisou 17,4 milhão adultos do Reino Unido mostrou que a idade é o fator de risco o mais substancial associado com a morte COVID-19. Outros fatores de risco incluem ser diabetes masculino, descontrolado e asma severa.

Dado a natureza gerolavic – prejudicial ao velho – do vírus, alguns gerontologists reivindicam que tratar o “envelhecimento” pode ser uma solução a longo prazo para defender uns adultos mais velhos de COVID-19 e de outras doenças infecciosas futuras. Embora mais estudo precisasse de ser feito, um estudo recente alistou agentes de impulso de NAD+ tais como NMN e NR como um dos tratamentos potenciais. Outros cientistas igualmente supostos que uns adultos mais velhos puderam tirar proveito dos efeitos da longevidade de NAD+ e impedir a sobre-ativação mortal das respostas imunes chamadas uma tempestade do cytokine, em que o corpo ataca suas pilhas um pouco do que o vírus.

A pilha usa-se acima de NAD+ durante a luta contra o coronavirus, enfraquecendo nosso corpo, de acordo com um estudo recente que par-não seja revisto. NAD+ é essencial para a defesa imune inata contra vírus. Os pesquisadores do estudo estão tentando avaliar se os impulsionadores de NAD+ podem ajudar seres humanos a bater a pandemia.

Quando os cientistas estiverem no momento de competência do laboratório de encontrar uma cura para COVID-19, os médicos nas linhas da frente que correm fora das opções gerenciem para técnicas inovativas. Como um último recurso para tratar seus pacientes, o doutor Robert Huizenga do centro médico de Sinai dos cedros administrou um cocktail de NMN infundido com os impulsionadores como o zinco ao paciente para acalmar a tempestade do cytokine agitada acima por COVID-19. O cocktail de NMN derrubou os níveis da febre e da inflamação dos pacientes dentro de 12 horas.

Durante a pandemia, NMN está recebendo cada vez mais a atenção para seu papel em manter o equilíbrio de sistema imunitário, que pode ser um tratamento possível para a tempestade coronavirus-causada do cytokine. Com os estudos preliminares que mostram alguns resultados positivos, embora não uma cura garantida, muitos cientistas e os médicos acreditem o efeito do impulsionador de NAD+ em COVID-19 vale a investigação.

Envelhecimento

NAD+ é o combustível que ajuda sirtuins a sustentar a integridade do genoma e a promover o reparo do ADN. Como um carro não pode conduzir sem combustível, a ativação dos sirtuins exige NAD+. Os resultados dos estudos animais mostraram que levantar o nível de NAD+ no corpo ativa sirtuins e aumenta o tempo do fermento, dos sem-fins e dos ratos. Embora os estudos animais mostrem resultados de promessa em propriedades antienvelhecimento, os cientistas ainda estão estudando como estes resultados podem traduzir aos seres humanos.

Desordens metabólicas

NAD+ é uma das chaves a manter funções mitocondriais saudáveis e a saída constante da energia. O envelhecimento e a dieta alto-gorda reduzem o nível de NAD+ no corpo. Os estudos mostraram que tomar impulsionadores de NAD+ pode aliviar ganho de peso dieta-associado e idade-associado nos ratos e melhorar sua capacidade do exercício, mesmo em ratos envelhecidos. Outros estudos inverteram mesmo o efeito do diabetes nos ratos fêmeas, mostrando estratégias novas para lutar desordens metabólicas, tais como a obesidade.

Função do coração

Que impulsiona NAD+ níveis protege o coração e melhora funções cardíacas. A hipertensão pode causar um coração ampliado e umas artérias obstruídas que conduzam aos cursos. Nos ratos, os impulsionadores de NAD+ reabasteceram níveis de NAD+ no coração e impediram os ferimentos ao coração causado por uma falta da circulação sanguínea. Outros estudos mostraram que os impulsionadores de NAD+ podem proteger ratos da ampliação anormal do coração.

Neurodegeneration

Nos ratos com Alzheimer, levantar o nível de NAD+ pode diminuir a acumulação da proteína que interrompe uma comunicação da pilha no cérebro para aumentar a função cognitiva. Que impulsiona NAD+ níveis igualmente protege neurônios da morte quando há uma insuficiente circulação sanguínea ao cérebro. Muitos estudos nos modelos animais apresentam perspectivas novas de ajudar a idade do cérebro saudavelmente, da defesa contra o neurodegeneration e de melhorar a memória.

Sistema imunitário

Enquanto os adultos obtêm mais velhos o sistema imunitário diminui, os povos obtêm doentes mais facilmente, e torna-se mais duro para povos saltar para trás das doenças tais como a gripe sazonal, ou mesmo COVID-19. Os estudos recentes sugeriram que os níveis de NAD+ jogassem um papel importante na sobrevivência de regulamento da inflamação e da pilha durante a resposta imune e o envelhecimento. O estudo underscored o potencial terapêutico de NAD+ para a deficiência orgânica imune.

Como o corpo faz o Dinucleotide de adenina de nicotinamida (NAD+)?

Nossos corpos produzem naturalmente NAD+ dos componentes menores, ou precursores. Pense deles como as matérias primas para NAD+. Há cinco precursores principais que ocorrem no corpo: triptofano, nicotinamida (Nam), riboside nicotinic ácido (NA, ou niacina), da nicotinamida (NR), e mononucleotide da nicotinamida (NMN). Destes, NMN representa um dos passos finais da síntese de NAD+.

Estes precursores podem toda vir da dieta. Nam, o NA e NR são todos os formulários da vitamina B3, um nutriente importante. Uma vez no corpo, nossas pilhas podem sintetizar NAD+ por diversos caminhos diferentes. Um caminho bioquímico é equivalente a uma linha de produção da fábrica. No caso de NAD+, linhas de produção múltiplas toda a ligação ao mesmo produto.

O primeiro destes caminhos é chamado o caminho de novo. De novo é uma expressão latino que iguale “a partir do zero.” O caminho de novo começa com o mais adiantado dos precursores de NAD+, triptofano, e constrói para cima de lá.

O segundo caminho é chamado o caminho do salvamento. O caminho do salvamento é aparentado à reciclagem, naquele que cria NAD+ dos produtos da degradação de NAD+. Todas as proteínas dentro do corpo precisam de ser degradadas regularmente para os parar da acumulação aos graus insalubres. Como parte deste ciclo da produção e da degradação, as enzimas tomam alguns dos resultados da degradação de uma proteína e põem-nos o direito de novo em que linha de produção da mesma proteína.

Biosíntese de NAD+ de NMN

Como é NMN sintetiza no corpo?

NMN é produzido das vitaminas de B no corpo. O responsável da enzima para fazer NMN no corpo é chamado a fosforibosiltransferase da nicotinamida (NAMPT). NAMPT une a nicotinamida (uma vitamina B3) ao açúcar um fosfato chamou PRPP (5' - phosphoribosyl-1-pyrophosphate). NMN pode igualmente ser feito da ‘do riboside nicotinamida’ (NR) através da adição de um grupo do fosfato.

‘NAMPT’ é a enzima delimitação na produção de NAD+. Isto significa que os níveis inferiores de NAMPT causam a produção diminuída de NMN, tendo por resultado níveis diminuídos de NAD+. Adicionar moléculas do precursor como NMN pode igualmente acelerar a produção de NAD+.

Métodos para aumentar níveis de NAD+

Jejuando ou reduzindo a entrada da caloria, melhor - sabido como a limitação da caloria, foi mostrado para aumentar níveis de NAD+ e atividade do sirtuin. Nos ratos, a atividade aumentada de NAD+ e de sirtuin da limitação da caloria foi mostrada para retardar o processo de envelhecimento. Embora NAD+ este presente em certos alimentos, as concentrações são demasiado baixas afetar concentrações intracelulares. Tomar determinados suplementos, tais como NMN, foi mostrada para aumentar níveis de NAD+.

Suplemento ao NAD como NMN

Concentrações intracelulares de diminuição de NAD+ do envelhecimento como as funções celulares normais esgotam fontes de NAD+ ao longo do tempo. Os níveis saudáveis de NAD+ provavelmente são restaurados pelo suplemento com precursores de NAD+. De acordo com a pesquisa, os precursores tais como o riboside de NMN e de nicotinamida (NR) são vistos como os suplementos da produção de NAD+, aumentando concentrações de NAD+. David Sinclair, um pesquisador de NAD+ de Harvard, diz, “alimentar ou administrar NAD+ diretamente aos organismos não são uma opção prática. A molécula de NAD+ não pode prontamente cruzar as membranas de pilha para incorporar pilhas, e consequentemente seria não disponível afetar positivamente o metabolismo. Em lugar de, as moléculas do precursor a NAD+ devem ser usadas para aumentar níveis bioavailable de NAD+.” Isto significa que NAD+ não pode ser usado como um suplemento direto, porque não é absorvido facilmente. Os precursores de NAD+ mais facilmente são absorvidos do que NAD+ e são uns suplementos mais eficazes.

Como são os suplementos a NMN absorvem e distribuíram durante todo o corpo?

NMN parece ser absorvido em pilhas através de um transportador molecular encaixado na superfície da pilha. Sendo menor do que NAD+, a molécula de NMN pode ser absorvida mais eficientemente em pilhas. NAD+ não pode facilmente incorporar o corpo devido à barreira apresentada pela membrana de pilha. A membrana tem um espaço sem água que impeça que os íons, as moléculas polares, e as grandes moléculas entrem sem o uso dos transportadores. Era pensou uma vez que NMN deve ser alterado antes de incorporar pilhas mas a evidência nova sugere que pudesse incorporar pilhas diretamente através de um transportador NMN-específico na membrana celular.

Além disso, injeções do resultado de NMN em NAD+ aumentado em muitas regiões no corpo que inclui o pâncreas, o tecido gordo, o coração, o músculo esqueletal, os rins, os testículos, os olhos, e os vasos sanguíneos. A administração oral de NMN nos aumentos NAD+ dos ratos no fígado dentro de 15 minutos.

NMN é convertido rapidamente a NAD+

Efeitos secundários e segurança de NMN

NMN é considerado seguro nos animais, e os resultados são prometendo a bastante que os ensaios clínicos humanos começaram. Esta molécula é considerada pela maior parte ser segura e não tóxica, mesmo em concentrações altas nos ratos e em um estudo humano. A administração oral (de um ano) a longo prazo nos ratos não tem efeitos tóxicos. O primeiro ensaio clínico mesmo nos seres humanos foi terminado e a evidência apoia a ideia que não é tóxica em únicas doses.

Embora um estudo dos homens japoneses publicados em novembro de 2019 notasse que os assuntos tinham aumentado níveis de bilirrubina em seu sangue que segue a administração de NMN, estes níveis permaneceram dentro da escala normal. Os estudos futuros devem centrar-se sobre a segurança e a eficácia a longo prazo do uso. NMN não é associado com nenhuns outros efeitos secundários conhecidos.

A história de NMN e de NAD+

O dinucleotide de adenina de nicotinamida, ou o NAD para breve, são uma das moléculas as mais importantes e as mais versáteis no corpo. Porque é central a fornecer pilhas a energia, não há quase nenhum processo biológico que não exige o NAD. Em consequência disto, o NAD é o foco de pesquisa biológica difundida.

Em 1906, Arthur Harden e William John Young descobriram que um “fator” no líquido extraído do fermento de cervejeiro aumentou a fermentação do açúcar no álcool. Esse “fator,” chamou um “coferment” naquele tempo, despejou ser NAD.

Endureça, junto com Hans von Euler-Chelpin, continuou a descascar distante os mistérios da fermentação. Foram concedidos o prêmio nobel em 1929 para desenvolver uma compreensão detalhada destes processos, incluindo a forma e as propriedades químicas do que seria sabido logo como o NAD.

A história do NAD expandiu nos anos 30, sob a orientação de Otto Warburg, um outro Prêmio Nobel, que descobrisse o papel fundamental do NAD em facilitar muitas reações bioquímicas. Warburg descobriu que o NAD serve como meio um relé biológico para elétrons.

Transferência dos elétrons de uma molécula a outra, serve como a base para a energia necessária executar todas as reações bioquímicas.

Em 1937, Conrad Elvehjem e os colegas na universidade de Wisconsin, Madison, descobriram que o suplemento de NAD+ curou cães da pelagra, ou “língua preta.” Nos seres humanos, a pelagra causa um anfitrião dos sintomas, incluindo a diarreia, a demência, e os sores na boca. Provem de uma deficiência da niacina e é tratada agora regularmente com a nicotinamida, um dos precursores a NMN.

A pesquisa de Arthur Kornberg sobre NAD+ durante todo os anos 40 e o 50' era instrumental em conduzi-lo descobrir os princípios atrás da replicação do ADN e da transcrição do RNA, dois processos vitais para a vida.

Em 1958, Jack Preiss e Philip Handler descobriram as três etapas bioquímicas, por que o ácido nicotinic é convertido ao NAD. Esta série de etapas, chamada um caminho, é sabida hoje como o caminho do Preiss-alimentador.

Em 1963, Chambon, Weill, e Mandel relataram que o mononucleotide da nicotinamida (NMN) forneceu a energia necessária ativar uma enzima nuclear importante. Esta descoberta pavimentou a maneira para uma série de descobertas notáveis em um tipo de proteína chamou um PARP. PARPs joga papéis cruciais em reparar dano do ADN, morte celular de regulamento, e cuja a atividade é associada com as mudanças no tempo.

Em 1976, Rechsteiner e seus colegas encontraram que a evidência de convencimento NAD+ pareceu provavelmente ter “alguma outra função principal” em pilhas mamíferas, além de seu papel bioquímico clássico como uma molécula de transferência de energia.

Esta descoberta tornou possível para que Leonard Guarente e seus colegas descubram que as proteínas chamaram sirtuins para usar o NAD para estender o tempo diferencialmente mantendo alguns genes “silenciosos.”

Desde então, o interesse cresceu em NAD e em seus intermediários, NMN e NR, para que seu potencial melhore um número de problemas de saúde relativos à idade.

O futuro do Mononucleotide da nicotinamida

Com as propriedades terapêuticas prometedoras que NMN mostrou nos estudos animais, os pesquisadores estão apontando compreender como esta molécula trabalha no corpo humano. Um ensaio clínico recente em Japão demonstrou que a molécula é segura e tolerada bem na dosagem usada. Mais estudos e experimentações humanas estão na maneira. É uma molécula fascinante e versátil, de que nós ainda temos muito a aprender.